雷諾現(xiàn)象的中西醫(yī)研究進(jìn)展
雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s Phenomenon)是指由血管神經(jīng)功能紊亂引起的肢端小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致供應(yīng)肢端的血液循環(huán)受阻出現(xiàn)的綜合征，可出現(xiàn)手指或足趾皮膚突然變白，繼而皮膚變紫、變紅，伴麻木、疼痛，后期可伴潰瘍、壞疽。雷諾現(xiàn)象分為原發(fā)性和繼發(fā)性：前者稱為雷諾病，無(wú)任何潛在疾病;后者為繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象，多伴發(fā)于各種結(jié)締組織疾病。目前兩者中西醫(yī)治療效果均不理想，造成病人的痛苦，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。為提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將近年中西醫(yī)對(duì)雷諾現(xiàn)象的研究進(jìn)展綜述如下。
1、西醫(yī)研究
1.1 病因和發(fā)病機(jī)理 目前該病的病因及發(fā)生機(jī)理尚不十分清楚。有研究認(rèn)為該病的病因多與遺傳、激素、寒冷、震動(dòng)等密切相關(guān)，發(fā)病機(jī)理主要為血管舒縮功能障礙和神經(jīng)功能異常。
1.1.1 內(nèi)皮依賴性血管舒張受損血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌多種血管活性物質(zhì)，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、血管舒張因子、血管收縮因子。血管舒張因子有一氧化氮(NO)、前列腺環(huán)素I2(PGI2)，血管收縮因子有內(nèi)皮素一1(ET一1)、血栓素A2(TX—A2)。各種血管活性物質(zhì)相互協(xié)調(diào)制約而達(dá)到平衡。當(dāng)內(nèi)皮受損時(shí)必然會(huì)影響其血管活性物質(zhì)的合成和釋放，終致血管舒縮功能障礙。非對(duì)稱二甲基精氨酸(ADAM)是一種內(nèi)源性NO合成酶的抑制物，已成為新的血管內(nèi)皮功能障礙的預(yù)測(cè)因子，可通過(guò)抑制NO的生成而增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附性，加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老，終致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙¨ 。Rychlik—Golema等 對(duì)32例雷諾現(xiàn)象患者及13例正常人進(jìn)行研究，行冷水激發(fā)試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)血清中ET一1、腫瘤壞死因子(TNF一僅)、血小板因子4(PF一4)、血管假性血友病因子(vWF)明顯高于健康組。
1.1.2 非內(nèi)皮依賴性血管舒張受損黏附分子由內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)，在黏附分子介導(dǎo)下，白細(xì)胞遷至炎癥損傷部位，活化后發(fā)揮致炎效應(yīng)。Brevetti發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附分子一1(ICAM一1)、血管細(xì)胞黏附分子一1(VCAM一1)、E 一選擇素、血管假性血友病因子(VwF)在繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者血液中水平均明顯高于原發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者和健康者�？扇苄约�(xì)胞間黏附分子一I(slCAM一1)可能是通過(guò)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞黏附增加損害微血管，從而發(fā)展成此病。同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，可引起血管功能失調(diào)。楊云紅 通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)Hcy可導(dǎo)致大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO減少，ET、AngⅡ生成增加，血小板功能紊亂，最終導(dǎo)致血管舒縮功能障礙。何志勇等 用不同濃度的Hcy處理內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)Hcy可加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能。
血小板活化是該病的另一發(fā)病機(jī)理，血小板活化后釋放縮血管素：血栓素A2、5一羥色胺和誘導(dǎo)肝纖維的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子一。Furspan等 發(fā)現(xiàn)低溫時(shí)硬皮病雷諾現(xiàn)象組與正常組相比，酪氨酸磷酸化程度更高，表明雷諾現(xiàn)象患者血管平滑肌上的蛋白酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，而血管痙攣的嚴(yán)重程度可能因內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張受損而增加。此外雷諾現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)理還與白細(xì)胞活化、紅細(xì)胞變形性降低、血液中血管假性血友病因子(vwF)的濃度升高、纖溶缺陷、氧化應(yīng)激等有關(guān)。
1.1.3 神經(jīng)異常近年來(lái)研究表明，自主神經(jīng)功能紊亂與微血管疾病密切相連。在手臂震動(dòng)現(xiàn)象(VRP)中自主神經(jīng)紊亂表現(xiàn)為：心率變異性降低，收縮間期變短，尿中兒茶酚胺水平增加 。由傳入神經(jīng)釋放的神經(jīng)多肽降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和血管活性腸肽(VIP)，均有擴(kuò)血管的作用。其中CGRP可下調(diào)細(xì)胞間黏附分子一1(ICAM一1)、上調(diào)一氧化氮合成酶(NOS)和促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制劑一2(TIMP一2)的分泌，從而穩(wěn)定血管壁，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞 。
1.1.4 其他該病女性患者明顯高于男性，且月經(jīng)期會(huì)加重。有研究認(rèn)為女Jl生激素作用于中樞及外周溫度感受器，形成一個(gè)對(duì)溫度變化特別敏感的系統(tǒng)，最終影響手指血流量。另外原發(fā)性雷諾現(xiàn)象受遺傳因素的影響，有顯著的家族聚集性，患者親屬的易感性明顯增高。Liora等報(bào)道了一對(duì)姐妹因感染人細(xì)小病毒B19引起的孤立性雷諾現(xiàn)象，其機(jī)理可能是免疫介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷引起血小板激活，從而使血管收縮。此外，吸煙、飲酒均與此病相關(guān)。
1.2 治療雷諾現(xiàn)象目前治療多以緩解癥狀為主，而繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象還應(yīng)積極治療原發(fā)病。一般治療主要包括：減少寒冷及情緒的刺激，注意患肢保溫及鍛煉以改善局部循環(huán)，另外戒煙在雷諾現(xiàn)象治療中起著重要的作用。硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、前列環(huán)素類藥物、僅一腎上腺素受體拮抗劑、抗血小板藥物、5一羥色胺拮抗劑、抗氧化劑等均為臨床上經(jīng)常使用的藥物，通過(guò)直接擴(kuò)張血管、抑制血管收縮、改善血凝狀態(tài)或減輕局部組織缺血，從而改善肢端循環(huán)而減輕癥狀_。此外，近年來(lái)新型藥物的'使用也取得了一定的療效。磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、伐地那非等)通過(guò)cGMP途徑使血管平滑肌松弛，明顯增加手指毛細(xì)血管的血流量，從而減少雷諾現(xiàn)象的發(fā)作頻率、降低嚴(yán)重程度及加快潰瘍的愈合 。Abou—Aaya等 發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有延緩血管損傷及增加血管內(nèi)皮功能的作用，提高伴有雷諾現(xiàn)象和手指潰瘍的硬皮病的臨床療效，并有高安全性、低成本、耐受性好的特點(diǎn)。白三烯抑制劑可通過(guò)改善毛細(xì)血管血流量減輕血管痙攣和組織水腫內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦可顯著減少雷諾現(xiàn)象每天持續(xù)的時(shí)間、發(fā)作部位、發(fā)作數(shù)量和嚴(yán)重雷諾現(xiàn)象的發(fā)作頻率 。此外也可選擇手術(shù)方法，主要包括上胸交感神經(jīng)阻斷術(shù)、星狀神經(jīng)節(jié)術(shù)、腰交感神經(jīng)切除或阻滯術(shù)，通過(guò)阻斷支配上肢血管活動(dòng)的交感神經(jīng)纖維緩解癥狀。手術(shù)見(jiàn)效快，但并發(fā)癥較多，不易被患者接受。
2、中醫(yī)研究
2.1 病因病機(jī)雷諾現(xiàn)象有肢端發(fā)冷、疼痛及麻木的癥狀，屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)痹證、脈痹、血痹等范疇�！秱s病論》中有類似該病的描述：“手足厥冷，脈細(xì)欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之。”《醫(yī)宗金鑒》進(jìn)一步論述：“脈痹，脈中血不和而色變也。”趙天喜等 提出伏邪理論，認(rèn)為此病乃外邪入里郁久化熱，與瘀血相搏而發(fā)，加之氣血不足無(wú)力抗邪外出，故纏綿難愈。陳國(guó)中等 認(rèn)為此病本虛標(biāo)實(shí)，氣血失榮失暢為本，寒邪痹阻經(jīng)絡(luò)為標(biāo)，終致四肢失于溫養(yǎng)。高京宏等¨ 認(rèn)為此病肢端顏色變化為正邪交爭(zhēng)、邪正往復(fù)的表現(xiàn)。邪勝正衰，陽(yáng)氣郁閉，血脈不暢，則肢端蒼白，直至紫紺;正盛邪退，郁極而通，血脈漸通，則轉(zhuǎn)為潮紅。孫宏偉等 認(rèn)為此病是由肝藏血失調(diào)引起的，肢端顏色呈寒熱往來(lái)的態(tài)勢(shì)，責(zé)之為少陽(yáng)氣機(jī)不利，肝失疏泄。
2.2 治療
2.2.1 辨證分型治療許文才等 主張分期治療，初期以寒為主，應(yīng)溫經(jīng)散寒，方用陽(yáng)和湯合當(dāng)歸四逆湯加減;中期以瘀為主，應(yīng)活血通絡(luò)，方用逍遙散合血府逐瘀湯加減;后期以虛為主，應(yīng)益氣養(yǎng)血，方用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減。但3期均有瘀血阻絡(luò)，故都應(yīng)注重活血化瘀的應(yīng)用。張?jiān)碌?將本病分為5個(gè)型：氣虛寒盛型，方選黃芪桂枝五物湯加減;陽(yáng)虛寒凝型，方選右歸丸加減;氣滯血瘀型，方選養(yǎng)心湯合柴胡疏肝散;陽(yáng)虛血瘀型，方選止痛當(dāng)歸湯合大黃蟄蟲(chóng)丸加減;瘀毒化熱型，方選四妙勇安湯加減將本病分為3個(gè)型：寒凝脈絡(luò)型，方用當(dāng)歸四逆湯加減;風(fēng)寒濕痹型，風(fēng)偏盛者選防風(fēng)湯加減，寒偏盛者選當(dāng)歸四逆湯加減，濕偏盛者選蠲痹湯加減，瘀血重者選血府逐瘀湯加減，兼肝腎虧虛者選獨(dú)活寄生湯加減;肝郁氣滯型，方用四逆散合桃紅四物湯加減。
2.2.2 單方治療孫宏偉等 主張從肝論治，認(rèn)為肝陽(yáng)充足升發(fā)條達(dá)，氣血才得以通暢，應(yīng)調(diào)解少陽(yáng)，溫補(bǔ)肝陽(yáng)，方用柴胡桂枝湯加減。喻紅兵等 用桂枝附子湯治療雷諾病32例，總有效率達(dá)88% 。藥物組成：
黃芪30 g，當(dāng)歸、雞血藤各20 g，桂枝、赤芍、白芍、川芎、茯苓各15 g，熟附片、杜仲、陳皮各10 g，生姜5片，共奏健運(yùn)陽(yáng)氣、溫行氣血之功。地黃飲子具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)、柔肝養(yǎng)肝之功，單桂升等 用此方治療雷諾病25例，痊愈17例。陳紅英 以芪附延胡索湯(黃芪60 g，白芍20 g，桑寄生、當(dāng)歸各15 g，防風(fēng)、羌活、附子各10 g，延胡索、姜黃、淫羊藿各12 g，甘草6 g)隨癥加減治療雷諾病28例，總有效率達(dá)92.9%。高金良 用代寒方(仙靈脾、仙茅、巴戟天、黃芪、桂枝、制附子、白術(shù)、枳殼、青皮、丹參)治療雷諾病，并予對(duì)照組口服心痛定，結(jié)果表明治療組手指皮溫恢復(fù)到正常所需時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組。張志霞等 用溫陽(yáng)通痹五蟲(chóng)湯即陽(yáng)和湯加水蛭、土元、全蝎、蜈蚣、蟬蛻治療雷諾綜合征30例，患者甲皺微循環(huán)的改善明顯優(yōu)于倍他樂(lè)克組。
2.2.3 非藥物治療在艾灸基礎(chǔ)上配合中藥熏洗效果良好。薰藥組成：桂枝、紅花、桃仁、當(dāng)歸、川芎、丹參、干姜、熟地、牛膝、赤芍。本法中艾灸溫經(jīng)散寒，通陽(yáng)活絡(luò)，借助中藥薰藥活血化瘀，效果更佳。
選肺、大腸表里經(jīng)及肝經(jīng)穴位針刺，達(dá)疏肝理氣、溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀之效。Schlager等。對(duì)26例雷諾病患者進(jìn)行為期6周的耳穴電針，結(jié)果表明，耳穴電針可降低原發(fā)性雷諾現(xiàn)象的發(fā)生頻率和減輕其嚴(yán) 重程度，但未對(duì)皮膚血流灌注量和膚溫產(chǎn)生影響。
綜上，雷諾現(xiàn)象的病因、發(fā)病機(jī)理及中西醫(yī)治療均有一些進(jìn)展，但對(duì)其發(fā)病機(jī)理了解不夠透徹，故目前療效不確切。隨著雷諾現(xiàn)象在中西醫(yī)方面的深入研究，該病的療效也將會(huì)得進(jìn)一步的提高。
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